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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

隆盛庄：万里茶道上的商贸重镇******

　　繁荣两个半世纪的万里茶道，横跨亚欧大陆，纵贯中蒙俄三国，沿线覆盖200多座城镇，留存大量珍贵的文化遗产，隆盛庄就是其中之一。

　　隆盛庄，地处长城沿线，蒙晋冀交汇之地，由茶道而兴起，成为当时重要的茶贸集散地和驼马转运地。隆盛庄于2012年被确定为中国首批传统村落，2014年被列为中国历史文化名镇。

　　繁盛的商贸交流促使多民族的繁衍生息和文化交流，不仅保留和弘扬了传统文化、民族文化、民间民俗文化，更对民族融合有着重要意义。

　　塞北旱路的交通枢纽

　　距乌兰察布市丰镇市城区东北40公里，坐落着一处距今已有260多年历史的古镇——隆盛庄。

　　乾隆三十三年，由于清廷招民垦荒，在此设庄，并以兴隆昌盛吉祥之意，取名“隆盛庄”，这里便成为垦地农民聚居之地。

　　（清）德溥《丰镇厅志》中记载：隆盛庄是丰镇厅的一大巨镇，因地处交通要冲而逐渐形成繁荣的商业城镇。

　　梁继祖著《话说隆盛庄》中描述，隆盛庄发展成了塞上一个非常活跃的皮毛集散地，作为归化城之一翼，隆盛庄又是一个重要的驼运基地。

　　到了光绪年间，隆盛庄发展到鼎盛时期，人口达到2万多，商业街区上全是鳞次栉比的商号门市，仅挂有牌匾的商号就达3000余家。当时的隆盛庄商贾云集，贸易繁华，人流如织，一派兴旺景象。

　　南开大学历史学院博士刘一奇、集宁师范学院图书馆副研究馆员刘利清在研究大量史料基础上，撰写《察哈尔商路上的璀璨明珠——隆盛庄》，对隆盛庄商业兴盛成因进行探析并指出：隆盛庄明代尚为边地草原，现存明长城遗迹，隆盛庄商业的发展缘于内地向口外“走西口”的移民，因紧邻晋北地区，晋商的进驻使隆盛庄在近代迅速崛起，成为察哈尔地区商业开发的主要推动者。“隆盛庄位于长城沿线，蒙晋冀交汇之地，是塞北旱路的交通枢纽，是内地农耕区与蒙古草原地区物资交换的贸易中心，其商贸的繁荣有着得天独厚的地理优势。”刘利清说。从隆盛庄向南经丰镇过得胜口到大同，向南可达太原，向东经张家口可到京津以至东部其他地区。从隆盛庄向北经土牧尔台、苏尼特旗到内蒙古各盟旗，以至库伦（今蒙古国首都乌兰巴托）、恰克图（今属俄罗斯）、乌里雅苏台、科布多等地区，向西可到归绥（今呼和浩特）以至陕西、宁夏、甘肃等地。

　　乌兰察布市博物馆副馆长、文博研究馆员张涛介绍，隆盛庄的形成是历史发展的必然。首先，隆盛庄东接张家口，西连归绥城，南下丰镇、大同，北上蒙古草原，成为当时连接东西、通贯南北的重要陆路通道。既是山西、河北、北京等内地通往“口外”的捷径，也是人们到五台山朝山进香的必经之地，同时又是朝廷设置的重要驿站，更是南下北上之人落脚歇息、添置物品、产品交易的理想之地。其次，茶叶之路的繁荣，极大地刺激了我国北方经济的发展，大批城镇在它的影响下萌芽、发育、成长。隆盛庄商业的繁荣使其在清末民初发展为内蒙古中西部地区的重要城镇，促进了当地人口的聚集和城镇的建设。

　　“走西口”移民带来的繁盛

　　“晋商是万里茶道的开拓者和经营主力军。山西商人历来有走出去行商，从事长途贩运的传统，足迹遍布全国各个主要商业重镇和码头。”中国商业史学会副会长、万里茶道专业委员会主任张维东说。

　　晋商先在中国境内购买各种货物，然后利用骆驼和大车，通过两条商路将商品运至恰克图，旅蒙商应运而生。旅蒙商是指在大漠南北地区从事商业活动的特殊商人群体。这些旅蒙商人和旅蒙手工业者从内地来到隆盛庄慢慢安置下来，经营的商号有“天合成”“谦合成”“义合成”等，统称草地庄，他们的联社叫“集锦社”。

　　内蒙古史学会理事刘忠和，曾著有《走西口历史研究》，籍贯丰镇市隆盛庄镇，他告诉记者，进入隆盛庄的旅蒙商多是“走西口”的新移民，他们的到来尤其是晋商的推动促进了隆盛庄商贸的繁荣，来隆盛庄经营的晋商多来自晋北地区，并按不同地域有专业分工，如定襄人做旅蒙业，大同人做绸布百货首饰，阳高人做熟皮缝纫等。

　　同时归化城的不少大商号都在这里设立了庄头，尤其是拥有“京羊庄”的商号，更是把隆盛庄看做是商战要冲之地。

　　随着隆盛庄商号的增加、规模的扩大，当地的工商业者结成了自己的行业组织——行社，最初分粮店、缸房、钱铺、当铺、货庄、六陈行、皮毛、山货等行社，后来组成了一个整体机构“商务会”。

　　《绥远通志稿》中记录了当时的盛景：“（丰镇）县城东北八十里之隆盛庄，为县之巨镇。有东西南北四大街，南北长一里半，东西长半里。街市商业，以牲畜、皮毛、粮粟为重。马桥街为最繁盛地点。外筑土堡，周六里，高一丈二尺。有七门，大北门通集宁，小北门通兴和，西门通（丰镇）县城，南门通山西之阳高、大同，交通四达。”繁华程度可见一斑。

　　丰镇市文物保护中心副主任薛韬介绍，作为归化城的左翼，隆盛庄也是一个重要的驼运基地，这里有专门做旅蒙生意的行社——拉骆驼“走草地”，两百年间这里所拥有的骆驼数逾万峰，策应着归化城的商号随时需要随时调用。隆盛庄地区蓬勃的商业活动让驼运业迅速成为重要的商业支柱。

　　“在隆盛庄拉骆驼走草地，还有牛板车运输都是从内地深入到草原大漠腹地的一种独特现象。”薛韬说，“在那风霜雨雪，路途茫茫，往返就得一两年的艰难运输旅途中，牛车承担着食盐、茶叶、糖和煤油等大量生活必需品和大型商品的运输，极富耐力的牛车是重要的远程运输选择。”

　　多元文化融汇焕发古镇新韵

　　经历200多年的持续发展，隆盛庄的商业、文化和城镇建设发展到了鼎盛。一座具有明清建筑艺术风格，饱含西口文化特色，承载着茶文化、农耕文化、旅蒙商文化等丰富多彩的文化元素的边陲小镇，镶嵌在晋蒙交界的大地上。

　　走进隆盛庄，晋风蒙韵扑面而来，街道两边，很多过去的老字号仍在经营，依稀可见隆盛庄当年的繁华。

　　隆盛庄古镇现存多处古店铺、古门阁等，清真寺、南庙等建筑是内蒙古地区保存较为完整的历史建筑群，以大北街—大南街为代表的传统商铺建筑风貌保存完好，极具明清时期的特色，反映了经典的营造法式和精湛的建造技艺；以张家大院、段家大院为代表的传统民居建筑风貌展现了传统建造技术的地域特色。

　　薛韬向记者介绍，来自四面八方的人们聚集在一起，将不同的文化、不同的生活习俗带到这里,共同促进了当地社会经济的发展与民族文化的融合。在隆盛庄，传统庙会上的民间社火、秧歌演艺，节庆吉日中的晋剧、二人台、漫瀚调等戏曲表演，都体现了晋、蒙两地人民在文化艺术方面的相互借鉴与融合发展。

　　在隆盛庄历史民俗博物馆碑拓馆，展示着近年来发现的41通石碑拓片，“它们展示了隆盛庄有着自己独特的精神传承，从先辈来此垦荒贸易，创业安家以来，一代代隆盛庄人敢拼敢闯、不息不止的拓荒精神，是隆盛庄永不枯竭的发展动力。” 乌兰察布市博物馆副馆长、文博研究馆员张涛说。

　　以隆盛庄为代表的察哈尔商业文化以开放性、包容性、继承性、开拓性为鲜明特征，具有独特魅力，是察哈尔文化的重要组成部分。“隆盛庄庙会”“四脚龙舞”和“隆盛庄月饼制作技艺”入选内蒙古自治区非物质文化遗产名录，被列为自治区级非物质文化遗产；“跑毛驴”“五鬼闹判”“民间灶火”等被列为乌兰察布市级非物质文化遗产。

　　2012年住建部、文化部、财政部公布的首批“中国传统村落”，2014年住建部、国家文物局命名的“中国历史文化名镇”，隆盛庄都榜上有名。2019年，国家文物局正式将“万里茶道”列入《中国世界文化遗产预备名单》。内蒙古自治区文化和旅游厅多次开展了“万里茶道”野外调查、勘测和无人机航拍等工作，完成内蒙古境内“万里茶道”的主线、支线和沿途相关文物遗存的调查，隆盛庄作为申请世界“非遗”项目“万里茶道”进入内蒙古的第一个节点城镇作出了巨大贡献。

　　中国社会科学院中国舆情调查实验室首席专家刘志明表示，“万里茶道”涉及范围包括中俄蒙境内的数百个城市，要打造好“万里茶道”品牌，不能靠各地单打独斗，需要通过构建平台、整合资源，把各方面优势充分发挥出来。

　　隆盛庄古镇保护开发已拉开了序幕，旅游文化产业初具雏形，现代农牧业、传统手工业和服务业已成为主导产业。如今的隆盛庄镇正在朝着更远、更新、更大的目标在前进。

　　文/内蒙古日报社融媒体记者  武峰

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）